Chiến tranh thế giới thứ hai kết thúc với phần thắng thuộc về phe Đồng Minh, trong đó có Pháp, được sự giúp đỡ của quân Anh, Pháp âm mưu xâm lược nước ta lần thứ hai. Cuối tháng 9/1945, Pháp nổ súng xâm lược trở lại nước. Ngày 23/9/1945, nhân dân Nam bộ nổ tiếng súng đầu tiên mở màn cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lược lần thứ 2. Cần Thơ theo chỉ thị của Xứ ủy thành lập các Ủy ban kháng chiến từ tỉnh đến các làng.

 - Ngày 23-24/10/1945 sau khi được tiếp viện, giặc Pháp phá vỡ vòng vây Sài Gòn – Gia Định đánh chiếm rộng ra các tỉnh. Hay tin, 28/10/1945 Ủy ban kháng chiến ra lệnh cho quần chúng tản cư khỏi nộI thành để thực hiện chiến lược “vườn không nhà trống”, bất hợp tác với giặc và thực hiện 3 không “ Không đi lính cho giặc – Không làm việc cho giặc – Không chỉ đường cho giặc”. Các cơ quan lãnh đạo chuyên về vùng ven, học sinh xếp bút nghiên lên đường chiến đấu và phục vụ chiến đấu.

 - Sáng 30/10/1945, Pháp bắt đầu đánh chiếm thị xã, bắn phá bờ sông sau đó đổ bộ vào thị xã. Từ 30/10 đến 1/11/1945 các đơn vị Cộng hòa vệ binh nổ súng đánh địch quyết liệt ở các mặt trận Cầu Bắc, Cầu Đôi – Cái Khế, Cầu Tham Tướng, Cầu Bình Thủy.

 - Ngày 1/11 địch chiếm được Bình Thủy và Cái Răng. Cần Thơ hình thành 3 mặt trận chiến đấu vây chặn không cho địch nhanh chóng đánh ra các tỉnh miền Tây.

 - Ngày 12/11, đội cảm tử do Lê Bình (giám đốc Quốc gia Tự vệ cuộc) chỉ huy hóa trang bất ngờ đánh vào Bộ Chỉ huy Pháp đóng tại nhà Việc làng Thường Thạnh, nhanh chóng hạ cờ Pháp và treo cờ Việt Nam lên. Pháp tăng cường viện binh, đội cảm tử đã chiến đấu quyết liệt và tất cả đều hi sinh. Noi gương cuộc chiến cảm tử của đội Lê Bình, nhân dân Cần Thơ quyết liệt đánh Pháp, tiêu hao lớn sinh lực địch.

 Chính phủ Trung ương lâm thời tiến hành tổng tuyển cử cả nước để bầu ra Quốc hội, do ở Cần Thơ, Pháp đang mở rộng đánh chiếm, Trung ương cho phép tổ chức Tổng tuyển cử Quốc hội vào ngày 25/12/1945 (sớm 6 ngày). Nhân dân sôi nổi đi bầu, tỉ lệ bầu cử đạt trên 90%.

 - CuốI tháng 12/1945 và tháng 1/1946, Pháp nhận thêm viện binh, tăng cường đánh chiếm các tỉnh và lập Bộ chỉ huy Quân sự miền Tây Nam Bộ. Quân ta ra sức chống trả nhưng do chênh lệch về lực lượng buộc phải rút lui, địch chiếm đóng thị xã Cần Thơ và toàn tỉnh, đây là một bất lợi lớn cho ta.

 - 13/9/1945 Tỉnh ủy lâm thời được thành lập, 14/9/1945 tạm ước ngừng bắn được ký kết, tạo điều kiện cho Đảng bộ và nhân dân Cần Thơ củng cố lại lực lượng, phát triển lực lượng, chuẩn bị tốt hơn cho kháng chiến. Thế lực cách mạng phát triển nhanh chóng, địch lo sợ và tìm cách phá hoại tạm ước 14/9

 - Giữa tháng 11/1945, thực dân Pháo trắng trợn phá hoại Tạm ước 14/9, đánh phá phong trào cách mạng ở Nam bộ, thực hiện âm mưu mở rộng chiến tranh ra cả nước; ở Cần Thơ địch ráo riết càn quét đánh phá vùng ven và vùng giải phóng. Tỉnh ủy chủ trương đẩy mạnh các hoạt động vũ trang tấn công địch.

 - Đêm 19/12/1946 cuộc kháng chiến bùng nổ trênc ả nước, 20/12/1946, Hồ Chủ tịch kêu gọi “Toàn quốc kháng chiến”. 22/12 Trung ương Đảng ra Chỉ thị “Toàn dân kháng chiến” với phương châm “Toàn dân, toàn diện, trường kỳ, tự lực cánh sinh” “vừa kháng chiến, vừa kiến quốc”

 Hưởng ứng lời kêu gọi kháng chiến của Hồ Chủ tịch, nhân dân tỉnh Cần Thơ nổi dậy đấu tranh trên tất cả các mặt trận chống Pháp và đã đạt được những thắng lợi đáng kể, loạt chiến thắng Tầm Vu đánh dấu một điểm son trong lịch sử đấu tranh của nhân dân Cần Thơ, những tấm gương hi sinh anh dũng của các chiến sĩ cách mạng để lại niềm kính phục và xúc động trong tiềm thức của nhân dân Tây Đô, vùng giải phóng được mở rộng…

 Sang năm 1949-1950, Pháp đang lâm vào thế bị động trên toàn chiến trường Đông Dương, Đảng chủ trương đẩy mạnh hoạt động trên khắp chiến trường toàn quốc, chuẩn bị chuyển sang giai đoạn tổng phản công, theo chủ trương đó, Cần Thơ gấp rút xây dựng lực lượng vũ trang tỉnh thành Liên trung đoàn. Trong những năm này, lực lượng 3 thứ quân của ta tập trung đánh mạnh vào vùng địch gây tiêu hao sinh lực địch.

 Bước sang 1950-1951 tình hình có nhiều biến đổi quan trọng, quân dân ta thắng lớn trên khắp các chiến trường. Trong thời gian này ở Tây Đô, phong trào cách mạng có những bước phát triển đáng kể, vùng giải phóng phát triển rộng, xây dựng toàn diện các mặt quân sự, kinh tế, văn hóa và đời sống nhân dân. Các chiến thắng của đơn vị chủ lực Khu phối hợp vớI lực lượng vũ trang địa phương đã tiêu hao, tiêu diệt nhiều sinh lực địch, bẻ gãy âm mưu đánh phá vùng giải phóng của ta, thúc đẩy phong trào du kích chiến tranh địa phương phát triển mạnh mẽ.

 Năm 1953, cục diện chiến trường cả nước, quân dân ta liên tiếp giành những thắng lợi to lớn. Pháp mở kế hoạch Navarre , ở Cần Thơ, ráo riết đánh phá vùng trọng yếu, vùng giải phóng của ta, tăng cường đồn bót, tháp canh ở vùng xung yếu, vơ vét của cải để thực hiện kế hoạch Navarre. Đảng bộ và nhân dân Cần Thơ hạ quyết tâm chiến đấu cùng nhân dân cả nước để giành được chiến thắng quyết định.

 Tháng 9-1953, Trung ương Đảng ra quyết định mở cuộc tiến công Đông – Xuân 1953-1954 và phát động chiến dịch tấn công tiêu diệt tập đoàn cứ điểm Điện Biên Phủ, đồng thời chỉ thị các chiến trường phối hợp với chiến trường Điện Biên Phủ để giành chiến thắng cộng hưởng lớn nhất có thể.

Cần Thơ mở 2 trọng điểm tấn công địch ở Châu Thành và Ô Môn

 - Trọng điểm 1 : từ cuối tháng 11/1953 đến tháng 4/1954 ta đánh 140 trận , diệt và làm bị thương 900 tên, bắt sống 95 tên, làm tan rã 327 tên, diệt 18 đồn, bức hàng, bức rút 22 đồn, đánh chìm 3 tàu, thu 125 súng các loại và nhiều đạn dược; vùng giải phóng mở rộng đến sát thị xã Rạch Giá.

 - Trọng điểm II : phương châm đánh du kích qui mô nhỏ và vừa kết hợp với công tác địch vận, những chiến công của dân quân ở trọng điểm II là những chiến thắng nhỏ nhằm tiêu diệt từng bộ phận sinh lực địch.

 Ngoài trọng điểm I và II, trên cả tỉnh Cần Thơ, quân dân đều đồng tâm hiệp sức đánh giặc. Bên cạnh việc đánh giặc, nhân dân Cần Thơ cũng hưởng ứng nhiệt tình lời kêu gọu đóng góp của cải lương thực cho tiền tuyến lớn Điện Biên Phủ.

 Quân và dân Cần Thơ giành được thắng lợi về nhiều mặt, địch bị động rút về cố thủ tại thị xã, thị trấn và các được giao thông chiến lược. Trong khi đó, tại chiến trường Điện Biên Phủ, quân đội ta đã giành chiến thắng vang dội, đập tan tập đoàn cứ điểm Điện Biên Phủ và đầu não địch. Trên đà thắng lợi chung, Tỉnh ủy Cần thơ quyết định mở cuộc tiến công mới trên chiến trường Cần Thơ, chủ yếu tiến công và đánh mạnh uy hiếp các thị xã, thị trấn, vùng địch kiểm soát.

 Ngày 10/5/1954 cuộc tiến công mở màn, các lực lượng quân địa phương và du kích bao vây và tiêu diệt các đồn địch còn sót lại, bộ đội địa phương tỉnh đánh vào các khu quân địch ở thị xã, thị trấn. Chỉ trong 7 ngày đầu (10 – 17/7/1954) quân dân ta đã bức hàng, bức rút nhiều đồn địch, tinh thần địch hoang mang, một số xã địch xin “trung lập”; ở Thốt Nốt vốn là vùng địch kềm chặt nay bị lực lượng vũ trang ta phá rã hàng loạt. Phong trào đấu tranh của nhân dân ở thị xã, thị trấn liên tiếp nổ ra đòi quân đội Pháp ngừng chiến tranh xâm lược Đông Dương.

 Ngày 20/7/1954, hiệp định Genève được ký kết, chấm dứt chiến tranh, lập lại hòa bình ở Đông Dương.